肿瘤免疫治疗

Tumor immunotherapy

就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。

肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性

2013年被《科学》杂志 评为年度最重要的科学突破

“This year marks a turning point in cancer, as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off.“

今年是癌症治疗的一个重大转折点，因为人们长期以来尝试激活病人自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功。

01   肿瘤-免疫循环

免疫系统

可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞

但是为了生存

肿瘤细胞能够采用不同策略

使人体的免疫系统受到抑制

不能正常的杀伤肿瘤细胞

从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存

肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸

为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性

提出了肿瘤-免疫循环的概念

七个环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。

不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。

02   治疗方法

单克隆抗体类免疫检查点抑制剂

PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂

PD-1抑制剂通过在T细胞表面与PD-1结合，达到阻断肿瘤细胞外受体与PD-1结合的效果；

PD-L1抑制剂通过与PD-L1结合，阻断PD-1/PD-L1通路，免疫系统由此被激活，恢复攻击肿瘤细胞。

CTLA-4 抑制剂

细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）是一种跨膜蛋白。

其激活能够抑制T细胞免疫应答的启动，

从而导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成。

肿瘤细胞能够激活CTLA-4，使T细胞失去活性，从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸。

阻断CTLA-4后能够恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，

从而恢复身体对肿瘤细胞的免疫功能。

治疗性抗体

治疗性抗体是能够与细胞表面的特定蛋白质结合的人造物质，

包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体直接诱导细胞凋亡。

癌症疫苗

癌症疫苗是指将肿瘤抗原以多种形式，如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、

表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，

克服肿瘤引起的免疫抑制状态，激活患者自身的免疫系统，

从而达到控制或清除肿瘤的目的的治疗方法。

预防性疫苗和治疗性疫苗

预防性疫苗：如宫颈癌疫苗，能够有效预防某些致癌型HPV相关的宫颈疾病。

治疗性疫苗：Sipuleucel-T疫苗（Provenge）

于2010年4月29日被美国FDA批准用于治疗前列腺癌。

细胞治疗

ACT 细胞治疗又称为细胞过继免疫治疗

过继性细胞免疫治疗根据其发展历程依次为：

自体淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、自体肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、

自然杀伤细胞(NK)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、

细胞毒性T细胞(CTL)以及经基因修饰改造的T细胞(CAR-T、TCR-T)。

TIL 肿瘤浸润性淋巴细胞

是从肿瘤部位分离出的淋巴细胞，在体外经IL-2等细胞因子扩增后产生，其表型以CD4T细胞和CD8T细胞为主，具有一定的肿瘤特异性和MHC限制性.尽管TIL治疗黑色素瘤表现出了强大的细胞增殖能力和杀伤作用，但在其他肿瘤中并未出现类似疗效。

NK 自然杀伤细胞

NK细胞免疫治疗相关抗体已经用于黑色素瘤、肺癌和肾癌的治疗。

NK细胞属于先天免疫系统，与T细胞不同，在发挥抗肿瘤效应前，不需要肿瘤特异性识别或者克隆扩增。NK细胞抗肿瘤效益，受细胞表面上大量受体的控制。

CIK 细胞因子诱导的杀伤细胞

CIK细胞是外周血单个核细胞经抗CD3单克隆抗体，以及IL-2、IFN-y、和IL-1α等细胞因子体外诱导分化获得的NK样T细胞，呈CD3、CD56表型，既具有非MHC限制性特点，又有T淋巴细胞抗肿瘤活。

CTL   细胞毒性T细胞

CTL细胞是机体特异性抗肿瘤免疫的主要效应细胞，其制备过程为：分离肿瘤细胞；调变肿瘤细胞：用直接导入方法或逆转录酶介导的转移方法向肿瘤细胞导入B7基因，并检测肿瘤细胞表达B7分子情况；诱导CTL:用调变修饰后的肿瘤细胞与效应细胞共培养，诱导高活性的CTL;分离CTL细胞用于临床治疗。

CAR-T 嵌合抗原受体T细胞

通过基因工程技术，将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，他利用其“定位导航装置”CAR，专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量的多种效应因子，它们能高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

TCR-T T细胞抗原受体

而TCR-T细胞疗法同CAR-T疗法一样，也是通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力，TCR-T的原理是将患者的肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）中，可通过限制性抗原识别杀伤肿瘤的T细胞提取，利用基因克隆技术获取其T细胞受体（T cell receptor, TCR）序列，再利用载体将该段基因转染至更多的T细胞上，使识别该抗原的T 细胞上万倍的增长。

小分子抑制剂

肿瘤微环境中有许多免疫抑制分子存在，

通过调节这些抑制分子的功能进而改善肿瘤免疫微环境的免疫治疗策略。

吲哚胺-(2,3)-双加氧酶（IDO），在肿瘤中表达的IDO介导了肿瘤的免疫逃逸。

抗原提呈细胞如巨噬细胞、树突状细胞上的IDO均可通过抑制T细胞增殖来诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。

因此，IDO抑制剂能调节肿瘤微环境的色氨酸含量，避免肿瘤微环境中T细胞增殖受抑制，成为潜在的免疫治疗靶点。

免疫系统调节剂

免疫系统调节剂（Immune system modulators）是最早用于肿瘤免疫治疗的一种手段，

通常被称为主动非特异性免疫治疗，

最早可追索至William Coley在1892年使用链球菌培养物来治疗肉瘤。

免疫系统调节剂包括随后发展的细胞因子治疗（IL-2、INF）、合成的分子、免疫佐剂（卡介苗）及短肽（胸腺法新）。